Trigun explica la història de Vash «l'Estampida»,i de les dues treballadores de la Societat d'Assegurances Bernardi: Meryl Stryfe i Milly Thompson, que tenen la missió de seguir i minimitzar els efectes del caos que provoca en Vash a allà on va. Aquest sembla tenir una doble personalitat, alternant entre l'idiota inofensiu i el guerrer implacable, però sempre es un pacifista incondicional i imparable.

Bàsicament la història es centra en l'enfrontament entre Vash i el seu germà Knives. Es desenvolupa al planeta Gunsmoke; com que és un planeta amb poca aigua, pràcticament desèrtic, s'ha desenvolupat una civilització humana que és similar al vell oest nord-america. Hi ha una interessant barreja de tecnologia antiga i nova.

Knives compta amb un grup anomenat Gung-Ho-Guns, als que utilitza per atraure Vash cap a ell. Al seu torn, Vash sembla tenir un «aliat», Nicolas D. Wolfwood, un predicador itinerant que porta una gran creu a coll, el qual viatja per tot el planeta predicant la paraula del Senyor, aquesta Creu que porta és en realitat una arma de gran poder i potència.